Cuando a la californiana Susan Murphy le cae encima un meteorito lleno de pringue espacial y crece rapidamente hasta los 15 metros de altura, la capturan y la encierran en una zona de contencion secreta del gobierno. Alli, Susan (ahora llamada Genormica) se ve rodeada de otros monstruos encarcelados: el inteligente, aunque con cabeza de insecto, Dr. Cucaracha; el machote medio simio medio pez Eslabon; el gelatinoso e indestructible B.O.B.; y la larva de 100 metros llamada Insectosaurio. Sin embargo, su reclusion queda interrumpida cuando el general Provoker (siguiendo ordenes desesperadas del presidente) pone en accion al grupo para combatir a un imparable robot que esta arrasando el pais. Victoriosos, los monstruos pronto se enfrentan a la nave nodriza del robot, bajo el mando del malvado Galaxhar, que exige la devolucion de su quantonio (sea lo que sea), o destruira el planeta.De modo que esta en manos de los monstruos vencer su condicion de inadaptados y salvar al mundo de la destruccion inminente que se avecina.