El Dr. Foreman se convierte en el reemplazo del Dr. House, volviéndolo completamente irracional el estar tratando de ser como House, cosa que hace que se termine su relación con Trece y sea despedida, marchándose ella a Bangkok. Taub abandona el equipo diciéndole a Foreman que la única razón para estar en el equipo era trabajar para House. Lo que hace que se vuelva al equipo de Chase y Cameron.

House comienza su tratamiento de desintoxicación en el Instituto Mental de Mayfield para desintoxicarse de la vicodina y con el fin de dejar de tener alucinaciones. Planea dejar el hospital, pero un médico, el doctor Darryl Nolan, insiste en que finalice correctamente su tratamiento.[3] También en su terapia de rehabilitación, tras probar con varios hobbies para distraer su atención del dolor de su pierna, descubre que su trabajo como médico es lo único que funciona, por lo cual vuelve también pero esta vez como subordinado de Foreman.

Otro de los giros de la historia es el caso de Dibala, un dictador que es conocido por varios crímenes en contra de la humanidad, mientras es tratado, Chase y Cameron entran en un dilema de si salvarlo o no, más aún por la interferencia de un ciudadano de esa patria el cual les describe lo horrible de sus crímenes. Al final Chase cambia el resultado de sus exámenes para que lo traten por una enfermedad distinta, haciendo que el nuevo tratamiento lo mate. Pero Foreman lo descubre, tras una discusión entre los dos, Foreman decide encubrirlo, pero debido a los nervios que presentan los dos, House también descubre el cambio de resultados, pero también los encubre. Después de eso las consecuencias de la decisión de Chase se ven a través de esta temporada.

Con el tiempo Chase decide decirle la verdad a Cameron, ésta lo perdona pero Chase se pregunta por qué. House recupera su licencia y vuelve a ser el superior de Foreman, y decide que su equipo debe estar formado por los dos anteriores (Foreman, Chase, Cameron, Taub y Trece), así que en un caso, del cual sabe la respuesta, decide mandarle información sobre éste a Taub y Trece para despertar alguna clase de interés para que volvieran (lo cual logra, y juntos resuelven el caso), al mismo tiempo, siembra la duda en Chase sobre el perdón de Cameron, llevando a éste a convertirse igual que House y no sentir culpa.

Cameron al ver esto, le dice a Chase que antes se había enamorado de House pensando que lo podría cambiar, y que después se interesó en él porque se había vuelto más humanitario, pero el hecho de no sentir culpa de haber matado a Dibala lo convertía en alguien como House, así que decide separarse de él y mudarse a otra ciudad. Aunque Chase sufre la pérdida, decide mostrarse fuerte ante sus compañeros de equipo, ahora formado por Foreman, Taub, Trece y él, al mando de House.

Mientras a House las cosas se le empiezan a complicar, cuando cree que reconoce lo que siente por Cuddy, por lo cual empieza a idear formas de ganarse su corazón. Cuando éste va a una conferencia de doctores con Cuddy y Wilson, ve una oportunidad perfecta para declararse, pero al llegar a su cuarto de hotel, ve a Lucas (el detective que le ayudó a vigilar a Wilson) con la hija de Cuddy (dándole a entender que Cuddy está con él), lo cual le destroza el corazón, y como venganza decide comprar un apartamento con Wilson, el cual iba a comprar Cuddy para mudarse con su hija y Lucas, aunque no pierde su extraña amistad con este último.

Cuddy aparentemente ha dejado de sentir amor/atracción por House, en varias ocasiones le dice que ahora está con Lucas y que quiere seguir con él. Wilson le recrimina a House que a fin de cuentas, él tuvo miles de oportunidades con Cuddy y las desperdició por su egoísmo, que de alguna forma es culpable de que ahora Cuddy esté con otra persona. House queda deshecho al darse cuenta de esto (en el episodio "Ignorance is Bliss" cuando se embriaga y aparece en el departamento de Lucas, le dice: "Ella me dió 832 oportunidades y yo la desperdicié. Anota 832 es su número límite"). Cuddy piensa irse a vivir con Lucas en un apartamento, pero Wilson compra el condominio que Cuddy iba a comprar. Lucas les hace algunas bromas a ambos para fastidiarlos, aunque ni a House o a Wilson les interesa vengarse de él. House trata a toda costa de interesarle de nuevo a Cuddy, trata de ser amable consultando pacientes, incluso la invita a un paseo infantil para que lleve a su hija, pero Cuddy le insiste en que ya no está interesada en él.

Mientras tanto, Wilson encuentra a su ex esposa Samantha. Casualmente ella acaba de divorciarse, y al igual que él, sigue sin hijos. Ambos empiezan a tratarse nuevamente, hasta que empiezan una relación. House se molesta con Samantha, le recrimina porque en el primer divorcio ella dejó a Wilson y lo hizo sufrir. House incluso le pide a Cuddy que le ayude a separarlos, pero nadie le ayuda y provoca una pelea entre ellos haciendo cosas insignificantes que molestan a Wilson. House le dice a Samantha que en su primer divorcio (cuando House conoció a Wilson) él estaba deshecho, sabe que James se preocupa mucho por las personas y que por eso habitualmente sale lastimado. Samantha le dice a House que esa es su decisión y de Wilson, y éste último le dice a House que piensa vivir con Samantha, y que preferiría que se mudara.

House confiesa que no se siente mal porque Wilson le pidió que se fuera, pero la realidad es que sí. House ha empezado a sentirse muy solo, puesto que Cuddy ahora está con Lucas o su hija y Wilson está con Samantha, incluso Cameron se fue. House le dice a su terapeuta que tiene mucho tiempo en terapia pensando que podría ser feliz, pero que jamás lo logró y que está cansado de eso, que ha tratado de hacer las cosas bien y todo le ha salido mal. Cuando regresó a su casa después de que Wilson le dijo que se fuera, se encontró con Alvie, su amigo del manicomio, quien vendió muchas de las cosas de House para comprar pintura y redecorar el departamento. Sin saber vendió un libro que escribió el Bisabuelo de Lisa Cuddy, aunque luego ambos lo recuperan. House busca a Cuddy para regalarle el libro, y ella le informa que Lucas le pidió matrimonio. Después de eso, sucede un accidente en New Jersey, un derrumbe, en el cual el hospital Princenton-Plainsboro ayuda en el rescate, los médicos del hospital, Cuddy, House, Foreman, Chase, Taub, ayudan en las labores de rescate, hasta que House encuentra bajo los escombros a una chica joven. Ella tiene una pierna bajo una viga irrompible, House insiste en que pueden recuperar su pierna y rescatarla, pero Cuddy le dice que no puede estar contradiciendo a todos sólo por estar molesto con ella por casarse, le dice que necesita progresar como lo hace ella y como lo hace Wilson. Mientras tanto, Trece deja una carta en donde le dice a House que necesita un tiempo libre, aunque no explica por qué. House habla con la chica atrapada, diciéndole que la única forma de sacarla con vida es amputando su pierna. Ella no está dispuesta, pero House le dice que él ha tenido que vivir con una pierna inservible, que arriesgó su vida y que ahora sufre mucho con el dolor. La convence y House corta su pierna, cuando la llevan de camino al hospital la chica muere a causa de una embolia.

Foreman le dice que no fue su culpa, pero eso es lo que le molesta, hacer las cosas bien y que el resultado sea malo. Regresa a su departamento y busca frascos de Vicodin. Cuando está a punto de tomarlos, aparece Cuddy. Le cuenta que ha terminado con Lucas y que lo que dijo antes no era cierto. Cuddy por fin le dice que lo ama y el capítulo termina cuando ambos se besan