Alcatraz handlar om det ökända Alcatraz-fängelset i USA, där landets mest beryktade fångar förut satt inlåsta. Polisen Rebecca Madsen (Sarah Jones) kopplar fingeravtrycken i ett mordfall till Jack Sylvane, en fånge på fängelset som dog för årtionden sedan.

Tillsammans med Alcatraz-expereten Dr. Diego Soto (Jorge Garcia) och FBI-agenten Emerson Hauser (Sam Neill) upptäcker hon att Sylvane inte är den enda fången som kommer att komma tillbaka.